Tesis y Trabajos de Investigación PUCP
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Ítem Texto completo enlazado Análisis y determinación de las propiedades farmacológicas de una serie de complejos de cobre (Cu) con potencial para ser agentes de radiodiagnóstico del Alzheimer(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2024-04-23) Valderrama Núñez, Silvia Rosy; Salas Fernández, Paloma FrieddaEl diagnóstico definitivo del Alzheimer se realiza mediante estudios post mortem de cerebros de pacientes, no obstante, en los últimos años ha sido posible aplicar técnicas como la tomografía de emisión de positrones (PET) para realizar imágenes de radiodiagnóstico de esta enfermedad. Esta técnica en particular emplea radioisótopos como el carbono-11 y flúor-18; sin embargo, el corto tiempo de vida media de estos limita en gran medida su uso. Debido a ello, se propone usar cobre-64 como radioisótopo emisor de positrones, pues posee un tiempo de vida media más prolongado, además de que es un metal amigable con las funciones biológicas del cuerpo humano. El objetivo del presente trabajo de investigación ha sido analizar y determinar las propiedades farmacológicas de una serie de complejos de cobre (II) con potencial para ser agentes de radiodiagnóstico del Alzheimer por PET. Se propuso analizar cualitativamente el perfil de estabilidad cinética y termodinámica de complejos de cobre previamente sintetizados en nuestro grupo de investigación, como etapa previa a su radiomarcado y posible uso como agente de imagen PET. Para estos análisis se utilizaron técnicas rutinarias y de relativo alcance como la espectroscopía UV – Vis, que permite, entre otros análisis, el uso de ligandos de competencia presentes en mayor medida en el cuerpo, en comparación con los complejos estudiados. Así, se estudió la estabilidad termodinámica y cinética de una serie de complejos de cobre (II) derivatizados con grupos afines a las placas amiloides, dentro de los cuales destacan los complejos derivados de resveratrol y algunos complejos funcionalizados a partir de benzotiazoles, pues son los que demostraron ser los más estables dentro de los análisis realizados. Los complejos restantes o bien no pudieron ser analizados debido a que presentaban problemas de solubilidad en el medio o demostraron tener reducida estabilidad al disociarse en metal y ligando durante los análisis realizados.Ítem Texto completo enlazado Desarrollo de simulaciones computacionales dinámicas de microbioreactores para la evaluación in vitro de la toxicidad de fármacos(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2024-01-23) Lira Camargo, Mario Marcelo; Casado Peña, Fanny LysLas enfermedades crónicas son altamente prevalentes en nuestra sociedad. En muchos casos el tratamiento más efectivo es el trasplante del órgano afectado, pero puede complicarse debido a la enfermedad de injerto contra huésped. Si bien existen medicamentos para reducir los efectos de esta enfermedad, ninguno la elimina y la búsqueda de sustitutos es altamente costosa. La toxicidad de un nuevo fármaco se evalúa principalmente en tres órganos: corazón, hígado y riñón. La evaluación comienza en la etapa in vitro, en condiciones estáticas, diferentes a las condiciones en el cuerpo humano, donde todo es dinámico y se encuentra conectado. Por este motivo, en este trabajo se desarrolló simulaciones computacionales dinámicas de micro bioreactores para la evaluación in vitro de la toxicidad de fármacos, con el fin de sostener matemáticamente los modelos in vitro. Se diseñaron diversos modelos de organ-on-a-chip para cada uno de los tejidos, luego se interconectaron y se agregó un mezclador pasivo, para mezclar sangre humana con una solución de medicamento modelo. Se caracterizaron los campos de velocidad, presión y concentración de cada una de las partes del sistema separados e interconectados, para evaluar los valores de esfuerzo cortante, la presencia de vórtices y el grado de mezclado de ambas soluciones. Las simulaciones demuestran que no se presentan vórtices en los lugares de siembra de ninguno de los chips, y que la sangre y la solución de medicamento se mezclan completamente. El chip diseñado para cardiomiocitos supera el límite superior de esfuerzo cortante de 2.6 Pa establecido. La implementación de los chips fue posible mediante manufactura aditiva y se verificó la integridad de los canales por medios ópticos. Se evidenció la utilidad del uso de simulaciones computacionales en aras de dilucidar los resultados de un prototipo previo a su construcción y la viabilidad de construir microbioreactores a la medida para evaluar toxicidad de fármacos in vitro.Ítem Texto completo enlazado Desarrollo de un proceso de manufactura para obtener micro- y nano-objetos a partir de polímeros naturales para potenciales aplicaciones en sistemas de liberación controlada de medicamentos(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2023-11-06) Rodriguez Carrillo, Sol Angel Alfredo; Torres Garcia, Fernando GilbertoLos biopolímeros se han convertido en materiales de suma importancia para el desarrollo de nuevos materiales tecnológicos, y han captado la atención de científicos e inversores. Especialmente en el rubro farmacéutico, los biopolímeros han encontrado aplicación en el desarrollo de excipientes para el transporte y liberación de sustancias activas (DDS), incluso llegando a manipulaciones a nivel microscópico y/o nanoscópico. El objetivo de la presente investigación es desarrollar sistemas de transporte y liberación de fármacos a partir de micro- y nanopartículas de almidón y carragenina. El desarrollo de micropartículas y nanopartículas se realizó empleando dos métodos. Para elaborar micro/nanogeles de carragenina se empleó el método de microemulsión asistido por ultrasonido. Para ello, se aprovechó la cualidad de la carragenina de formar geles en presencia de KCl. En la elaboración de nanopartículas de almidón se empleó la técnica de nanoprecipitación, empleando reacciones de entrecruzamiento con un aditivo tripolifosfato. En ambos casos, se empleó enrofloxacina (ENX) como fármaco y la adición de fármaco se realizó junto con el surfactante Tween®80 en solución gracias a que la ENX tiene carácter liposoluble. Tras la elaboración, todos los sistemas se caracterizaron con diversas pruebas morfológicas, estructurales y térmicas, así como se estudió la capacidad de encapsulamiento y liberación de fármaco de los sistemas. Los sistemas de micro/nanogeles de carragenina cargados con ENX lograron tamaños de entre 178 y 274 nm, mientras que el diámetro hidrodinámico estuvo entre 986 y 1555 nm, con formación de suspensiones estables. Además, se demostró que la cantidad y la tasa de liberación de ENX se encuentra influenciada por la concentración de Tween®80 empleado durante la preparación. Similarmente, se obtuvieron nanopartículas de almidón cargadas con ENX, cuyos tamaños variaron ente 60 y 240 nm, aunque no se apreció capacidad de hinchamiento ni formación de suspensiones estables. Para todos los sistemas, se evidenció que la liberación de ENX se encuentra dominada por fenómenos difusivos fickianos, y pueden controlarse según la cantidad de surfactante empleado en la formulación. En conclusión, los resultados indican que las partículas de carragenina y almidón podrían ser consideradas buenas alternativas para la elaboración de excipientes y otras aplicaciones biomédicas por la facilidad de preparación y la posibilidad de controlar la cinética de liberación de fármacos y sustancias activas. Adicionalmente, los micro- y nano-objetos producidos partir de polímeros naturales tienen aplicaciones potenciales en sistemas de dosificación inteligentes, especialmente aquellos que puedan ser controlados por estímulos (eléctricos o mecánicos) dentro de nuevos dispositivos electrónicos, como los TENGs.Ítem Texto completo enlazado Compuestos organometálicos como agentes terapéuticos contra la malaria(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2023-10-10) Velez Puyén, Tatiana Elizabeth; Salas Fernández, Paloma FrieddaLa malaria es la enfermedad infecciosa y mortal más prevalente del mundo. Está presente en más de 90 países con alrededor de 241 millones de casos confirmados en 2020. Esta enfermedad es causada por el parásito del género Plasmodium, siendo P. falciparum la especie más mortífera. Desafortunadamente, se ha desarrollado resistencia a todas las clases de medicamentos antipalúdicos en la mayoría de países endémicos, excepto a la artemisinina y sus derivados; por ello, desde hace un poco más de veinte años, la OMS recomienda el uso de la terapia combinada basada en artemisinina (ACT) como el tratamiento de primera línea en casos de malaria no complicados. Sin embargo, ya han sido reportados algunos casos de resistencia parcial a las artemisininas, así como a los medicamentos asociados. Los compuestos a base de metales son todavía un área relativamente poco explorada de la química medicinal moderna y podrían ofrecer una fuente de terapias efectivas contra la malaria. En esta área terapéutica ya se encuentran disponibles algunos fármacos basados en metales y actualmente se están desarrollando y estudiando otros más. En el presente trabajo se describen compuestos con diferentes metales de transición que son modificaciones metálicas de fármacos empleados para tratar la malaria, y que han demostrado una prometedora actividad antipalúdica, incluso mejores que la del fármaco original. Dentro del enfoque de complejos metálicos se presentan compuestos de rutenio con estructuras del tipo [Ru-π-areno-cloroquina] y [(η5-C5R5)Ru(PPh3)(N-N)][PF6]. De entre estos dos grupos de candidatos, se observó que el último grupo presentó la mejor actividad, con valores en la escala nanomolar. Por otro lado, en el enfoque de compuestos híbridos se analizaron tres ejemplos: la ferroquina, compuestos derivados de hidroxiferroquina y compuestos derivados de ciprofloxacino. Pese a los múltiples estudios llevados a cabo con diferentes modificaciones de la ferroquina y otros compuestos híbridos, esta molécula sigue siendo el mejor candidato a fármaco, con una actividad hasta 20 veces mayor que su fármaco original.Ítem Texto completo enlazado Cribado molecular mediante RMN de inhibidores de TCMIP (potenciador de infectividad macrófaga de trypanosoma cruzi), factor de virulencia del agente etiológico de la enfermedad de Chagas(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2023-03-24) Cevallos Lira, Marcelo; Lopez Smith, Juan ManuelLa enfermedad de Chagas es una patología endémica de América causada por el parásito Trypanosoma cruzi. Si bien esta enfermedad compromete la salud de millones de personas a nivel mundial, carece de tratamientos efectivos en su etapa crónica y se encuentra catalogada como una enfermedad tropical desatendida. Esta tesis se inscribe en un esfuerzo por desarrollar nuevos fármacos inhibidores de TcMIP (Potenciador de Infectividad Macrófaga de Trypanosoma cruzi), un factor de virulencia del parásito recientemente identificado como blanco terapéutico. TcMIP es una prolil cis/trans isomerasa de la familia de las FKBPs (FK506 binding proteins, por sus siglas en inglés) que participa en la transmigración del parásito por un mecanismo aún desconocido. No obstante, los ensayos de inhibición con fármacos no específicos de la familia de las FKBPs han demostrado que la inhibición de TcMIP reduce fuertemente la capacidad del parásito de infectar las células del huésped. En esta tesis se ha desarrollado un estudio de cribado molecular por RMN (Resonancia Magnética Nuclear) empleando diferentes experimentos, como STD, waterLOGSY y CSP por 1H-15N HSQC para evaluar la afinidad entre TcMIP y moléculas seleccionadas basadas en inhibidores conocidos de proteínas de la misma familia de TcMIP y en modelamiento computacional. Se encontraron nueve moléculas que presentan interacción con TcMIP, tres de las cuales son productos naturales. De esta manera, este estudio supone un primer paso en el diseño de fármacos inhibidores de TcMIP.Ítem Texto completo enlazado Enfermedad de Chagas: Identificación del factor de virulencia TcMIP como posible objetivo en el desarrollo de fármacos mediante RMN(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2021-02-04) Cevallos Lira, Marcelo; López Smith, Juan ManuelLas enfermedades tropicales desatendidas son un grupo de patologías que suelen afectar a los sectores menos privilegiados de la población, y pese a que comprometen gravemente la salud de los afectados y pueden llegar a ser mortales, no se les otorga la importancia debida. Hecho que se traduce en un desconocimiento general sobre las mismas y en falta de tratamientos efectivos. La enfermedad de Chagas, que pertenece a esta categoría, es una patología endémica de América causada por el Trypanosoma cruzi (T. cruzi), la cual se caracteriza por graves afecciones cardiacas; sin embargo, pese a que estadísticamente causa más perjuicios que la malaria y el dengue juntos, carece de tratamientos eficaces en su etapa crónica. En la búsqueda de nuevos fármacos se han identificado diferentes factores de virulencia del T. cruzi, dentro de los cuales destaca la proteína TcMIP (Potenciador de Infectividad de macrófagos de T. cruzi, según sus siglas en español), la cual es producida en el estadío infectivo del tripanosoma y cuya inhibición repercute negativamente en su capacidad infecciosa. En esta tesis proponemos establecer un punto de partida que facilite la implementación de una metodología de cribado molecular in vitro con TcMIP, en busca de potenciales inhibidores de esta proteína que permitan desarrollar fármacos para combatir el Mal de Chagas. Para ello se abordarán técnicas basadas en RMN, como STD, waterLOGSY y CSP, las cuales, además de proporcionar parámetros termodinámicos y cinéticos, permiten obtener información estructural clave que facilitará un diseño de fármacos más eficiente.