Tesis y Trabajos de Investigación PUCP

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Autorsearch.filters.applied.operator.equals: search.filters.author.Cevallos Lira, MarceloTemasearch.filters.applied.operator.equals: search.filters.subject.Farmacología

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    Cribado molecular mediante RMN de inhibidores de TCMIP (potenciador de infectividad macrófaga de trypanosoma cruzi), factor de virulencia del agente etiológico de la enfermedad de Chagas
    (Pontificia Universidad Católica del Perú, 2023-03-24) Cevallos Lira, Marcelo; Lopez Smith, Juan Manuel
    La enfermedad de Chagas es una patología endémica de América causada por el parásito Trypanosoma cruzi. Si bien esta enfermedad compromete la salud de millones de personas a nivel mundial, carece de tratamientos efectivos en su etapa crónica y se encuentra catalogada como una enfermedad tropical desatendida. Esta tesis se inscribe en un esfuerzo por desarrollar nuevos fármacos inhibidores de TcMIP (Potenciador de Infectividad Macrófaga de Trypanosoma cruzi), un factor de virulencia del parásito recientemente identificado como blanco terapéutico. TcMIP es una prolil cis/trans isomerasa de la familia de las FKBPs (FK506 binding proteins, por sus siglas en inglés) que participa en la transmigración del parásito por un mecanismo aún desconocido. No obstante, los ensayos de inhibición con fármacos no específicos de la familia de las FKBPs han demostrado que la inhibición de TcMIP reduce fuertemente la capacidad del parásito de infectar las células del huésped. En esta tesis se ha desarrollado un estudio de cribado molecular por RMN (Resonancia Magnética Nuclear) empleando diferentes experimentos, como STD, waterLOGSY y CSP por 1H-15N HSQC para evaluar la afinidad entre TcMIP y moléculas seleccionadas basadas en inhibidores conocidos de proteínas de la misma familia de TcMIP y en modelamiento computacional. Se encontraron nueve moléculas que presentan interacción con TcMIP, tres de las cuales son productos naturales. De esta manera, este estudio supone un primer paso en el diseño de fármacos inhibidores de TcMIP.
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    Enfermedad de Chagas: Identificación del factor de virulencia TcMIP como posible objetivo en el desarrollo de fármacos mediante RMN
    (Pontificia Universidad Católica del Perú, 2021-02-04) Cevallos Lira, Marcelo; López Smith, Juan Manuel
    Las enfermedades tropicales desatendidas son un grupo de patologías que suelen afectar a los sectores menos privilegiados de la población, y pese a que comprometen gravemente la salud de los afectados y pueden llegar a ser mortales, no se les otorga la importancia debida. Hecho que se traduce en un desconocimiento general sobre las mismas y en falta de tratamientos efectivos. La enfermedad de Chagas, que pertenece a esta categoría, es una patología endémica de América causada por el Trypanosoma cruzi (T. cruzi), la cual se caracteriza por graves afecciones cardiacas; sin embargo, pese a que estadísticamente causa más perjuicios que la malaria y el dengue juntos, carece de tratamientos eficaces en su etapa crónica. En la búsqueda de nuevos fármacos se han identificado diferentes factores de virulencia del T. cruzi, dentro de los cuales destaca la proteína TcMIP (Potenciador de Infectividad de macrófagos de T. cruzi, según sus siglas en español), la cual es producida en el estadío infectivo del tripanosoma y cuya inhibición repercute negativamente en su capacidad infecciosa. En esta tesis proponemos establecer un punto de partida que facilite la implementación de una metodología de cribado molecular in vitro con TcMIP, en busca de potenciales inhibidores de esta proteína que permitan desarrollar fármacos para combatir el Mal de Chagas. Para ello se abordarán técnicas basadas en RMN, como STD, waterLOGSY y CSP, las cuales, además de proporcionar parámetros termodinámicos y cinéticos, permiten obtener información estructural clave que facilitará un diseño de fármacos más eficiente.