Tesis y Trabajos de Investigación PUCP
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Ítem Texto completo enlazado Análisis y determinación de las propiedades farmacológicas de una serie de complejos de cobre (Cu) con potencial para ser agentes de radiodiagnóstico del Alzheimer(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2024-04-23) Valderrama Núñez, Silvia Rosy; Salas Fernández, Paloma FrieddaEl diagnóstico definitivo del Alzheimer se realiza mediante estudios post mortem de cerebros de pacientes, no obstante, en los últimos años ha sido posible aplicar técnicas como la tomografía de emisión de positrones (PET) para realizar imágenes de radiodiagnóstico de esta enfermedad. Esta técnica en particular emplea radioisótopos como el carbono-11 y flúor-18; sin embargo, el corto tiempo de vida media de estos limita en gran medida su uso. Debido a ello, se propone usar cobre-64 como radioisótopo emisor de positrones, pues posee un tiempo de vida media más prolongado, además de que es un metal amigable con las funciones biológicas del cuerpo humano. El objetivo del presente trabajo de investigación ha sido analizar y determinar las propiedades farmacológicas de una serie de complejos de cobre (II) con potencial para ser agentes de radiodiagnóstico del Alzheimer por PET. Se propuso analizar cualitativamente el perfil de estabilidad cinética y termodinámica de complejos de cobre previamente sintetizados en nuestro grupo de investigación, como etapa previa a su radiomarcado y posible uso como agente de imagen PET. Para estos análisis se utilizaron técnicas rutinarias y de relativo alcance como la espectroscopía UV – Vis, que permite, entre otros análisis, el uso de ligandos de competencia presentes en mayor medida en el cuerpo, en comparación con los complejos estudiados. Así, se estudió la estabilidad termodinámica y cinética de una serie de complejos de cobre (II) derivatizados con grupos afines a las placas amiloides, dentro de los cuales destacan los complejos derivados de resveratrol y algunos complejos funcionalizados a partir de benzotiazoles, pues son los que demostraron ser los más estables dentro de los análisis realizados. Los complejos restantes o bien no pudieron ser analizados debido a que presentaban problemas de solubilidad en el medio o demostraron tener reducida estabilidad al disociarse en metal y ligando durante los análisis realizados.Ítem Texto completo enlazado Compuestos teragnósticos aplicados a la enfermedad de Alzheimer(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2024-04-05) Nuñez Gonzales, Yesenia; Salas Fernández, Paloma FrieddaLa demencia es un conjunto de síntomas que incluyen dificultades con la memoria, lenguaje y comunicación, entre otros. Es causada por muchas enfermedades, siendo la enfermedad de Alzheimer la más común. Esta enfermedad neurodegenerativa afecta a millones de personas en el mundo y, como otras, presenta sellos patológicos los cuales, en este caso, son la formación de placas amiloide extracelulares y de ovillos neurofibrilares intracelulares. La primera consiste en una agregación extracelular anormal de péptidos amiloide y la segunda involucra la agregación intracelular anormal de proteínas tau hiperfosforiladas. Si bien es cierto que no se conoce la etiología de la enfermedad, se sabe que en esta ocurren una gran variedad de cambios cerebrales que conllevan a una pérdida de sinapsis y muerte neuronal. Existen dos métodos para su detección temprana, el análisis del fluido cerebroespinal y las técnicas de neuroimagen del cerebro como, por ejemplo, la tomografía de emisión de positrones (PET). La técnica de imagen PET es muy útil, no obstante, presenta limitaciones como su elevado costo, así como la disponibilidad y las cortas vidas medias de los isótopos emisores de positrones, y el acceso a equipos de radioquímica. Por otro lado, las imágenes ópticas están llegando a obtener un mayor reconocimiento en este campo permitiendo la obtención de imágenes in vivo e in vitro de los agregados amiloide. Por otro lado, en el campo de tratamiento de Alzheimer se tienen fármacos aprobados por la FDA que presentan en el individuo solamente un alivio sintomático sin tener un efecto en la progresión de la enfermedad. Actualmente se están llevando a cabo investigaciones sobre tratamientos modificadores de la enfermedad con el fin de detener o retrasar su progreso. En los últimos años ha surgido un campo llamado Teragnosis, en el cual se combina simultáneamente la modalidad de terapia con agentes de diagnóstico por imagen, trayendo como beneficio una mejora en la eficacia dirigida, así como también la minimización de los efectos secundarios adversos. Este campo ha sido bastante explorado para la enfermedad del cáncer y han surgido nuevas oportunidades para adaptarlo a la enfermedad de Alzheimer. En el presente estudio se mencionan cinco agentes teragnósticos en los cuales el método de diagnóstico se basa en la obtención de imágenes fluorescentes de los agregados amiloide, mientras que sus propiedades terapéuticas se basan en terapia quelante y/o modificadores de las estructuras secundarias de los agregados Aβ.Ítem Texto completo enlazado Galio-68 como radiomarcador en el diagnóstico por imágenes(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2024-02-21) Cueva Benavides, Josemar; Salas Fernández, Paloma FrieddaEl isótopo de galio-68 ha tenido un gran aumento en investigaciones relacionadas a su uso en el diagnóstico por imágenes moleculares. Uno de los grandes factores a su favor es su uso en tomografía por emisión de positrones (PET), una técnica de imagen molecular que ha incrementado en popularidad debido a su superioridad en calidad de imagen frente otras técnicas. Por otro lado, las propiedades químicas y físicas del 68Ga son conocidas y favorables tanto para su uso en centros clínicos como para el desarrollo de nuevos radiofármacos. Estas propiedades son, por ejemplo, su química de coordinación sencilla y su tiempo de vida media favorable para las imágenes PET. Por otro lado, los generadores de 68Ge/68Ga han hecho posible la descentralización del 68Ga de manera que los centros de imagen ya no requieren un ciclotrón para su obtención. Estas características han propiciado que algunos radiofármacos de galio se hayan establecido como estándar para el diagnóstico de enfermedades como los tumores neuroendocrinos o el cáncer de próstata ya que muestran resultados superiores a otros radiofármacos. Otra área de interés para el desarrollo de nuevos radiofármacos de 68Ga es el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. A diferencia del cáncer, aún no hay radiofármacos de 68Ga aprobados para el diagnóstico de esta enfermedad, pero existen múltiples propuestas de investigación con decenas de nuevos complejos siendo investigados cada año.Ítem Texto completo enlazado Complejos metálicos con potencial aplicación para el tratamiento de la tuberculosis(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2024-01-09) Guillén Chucho, Celeste Kaori; Salas Fernández, Paloma FrieddaLa tuberculosis (TB) es una enfermedad epidémica causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis, que suele afectar principalmente a los sectores más vulnerables de la población mundial, razón por la cual, a pesar de ser prevenible y curable, tiene una alta tasa de incidencia que continúa incrementándose. Aunque en los últimos años dicho incremento estuvo asociado a los impactos negativos de la pandemia del COVID-19 y los conflictos en curso en diferentes partes del mundo, el principal factor que no ha permitido erradicar la enfermedad es la resistencia a los medicamentos que han desarrollado las diferentes cepas de la micobacteria. En ese contexto, existe una urgente necesidad de desarrollo de nuevos compuestos anti-TB eficaces contra la tuberculosis resistente para enfrentar la crisis de salud. Dentro de las estrategias evaluadas para superar la resistencia, los compuestos basados en metales han mostrado ser prometedores. En este trabajo se presentará una investigación bibliográfica en el uso de iones metálicos para la formación de complejos metálicos con fragmentos o derivados de moléculas bioactivas para tratar la tuberculosis con la finalidad de incrementar su actividad antimicobacteriana. Para ello se abordarán la enfermedad, los tratamientos empleados actualmente y la problemática inherente a esta, así como una revisión de los complejos metálicos antituberculosos reportados en las últimas dos décadas, teniendo en cuenta los posibles mecanismos de acción y los valores de las cantidades mínimas inhibitorias, que hacen de estos una herramienta prometedora.Ítem Texto completo enlazado Compuestos organometálicos como agentes terapéuticos contra la malaria(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2023-10-10) Velez Puyén, Tatiana Elizabeth; Salas Fernández, Paloma FrieddaLa malaria es la enfermedad infecciosa y mortal más prevalente del mundo. Está presente en más de 90 países con alrededor de 241 millones de casos confirmados en 2020. Esta enfermedad es causada por el parásito del género Plasmodium, siendo P. falciparum la especie más mortífera. Desafortunadamente, se ha desarrollado resistencia a todas las clases de medicamentos antipalúdicos en la mayoría de países endémicos, excepto a la artemisinina y sus derivados; por ello, desde hace un poco más de veinte años, la OMS recomienda el uso de la terapia combinada basada en artemisinina (ACT) como el tratamiento de primera línea en casos de malaria no complicados. Sin embargo, ya han sido reportados algunos casos de resistencia parcial a las artemisininas, así como a los medicamentos asociados. Los compuestos a base de metales son todavía un área relativamente poco explorada de la química medicinal moderna y podrían ofrecer una fuente de terapias efectivas contra la malaria. En esta área terapéutica ya se encuentran disponibles algunos fármacos basados en metales y actualmente se están desarrollando y estudiando otros más. En el presente trabajo se describen compuestos con diferentes metales de transición que son modificaciones metálicas de fármacos empleados para tratar la malaria, y que han demostrado una prometedora actividad antipalúdica, incluso mejores que la del fármaco original. Dentro del enfoque de complejos metálicos se presentan compuestos de rutenio con estructuras del tipo [Ru-π-areno-cloroquina] y [(η5-C5R5)Ru(PPh3)(N-N)][PF6]. De entre estos dos grupos de candidatos, se observó que el último grupo presentó la mejor actividad, con valores en la escala nanomolar. Por otro lado, en el enfoque de compuestos híbridos se analizaron tres ejemplos: la ferroquina, compuestos derivados de hidroxiferroquina y compuestos derivados de ciprofloxacino. Pese a los múltiples estudios llevados a cabo con diferentes modificaciones de la ferroquina y otros compuestos híbridos, esta molécula sigue siendo el mejor candidato a fármaco, con una actividad hasta 20 veces mayor que su fármaco original.Ítem Texto completo enlazado Diseño, síntesis y caracterización de complejos de cobre con ligandos derivados del benzotiazol, posiblemente afines a placas amiloides(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2023-02-22) Córdova Mariño, Diego Andrés; Salas Fernández, Paloma FrieddaLa mayoría de las pruebas que se realizan hoy en día para la detección temprana de la enfermedad del Alzheimer son test psicológicos que miden ciertas capacidades como la retención de información. Sin embargo, estas pruebas suelen tener un sesgo subjetivo y no ser precisas. Esto se debe a que las enfermedades que causan demencia son numerosas y estas comparten síntomas, como, por ejemplo, la pérdida de memoria. Es por ello que, en la actualidad, se han empezado a utilizar imágenes moleculares por tomografía de emisión de positrones (PET) para tener un diagnóstico mucho más certero de esta enfermedad. No obstante, los radioisótopos que se están utilizando actualmente,11C y 18F, presentan complicaciones como, por ejemplo, su corto tiempo de vida. Una posible alternativa a estos agentes sería utilizar complejos del radioisótopo 64Cu, adecuado para tomografía PET, que posee un tiempo de vida mucho más largo. En el presente trabajo se desarrolló la síntesis y caracterización de diez nuevos complejos de coordinación de cobre con ligandos tipo base de Schiff derivados del benzotiazol. Estos complejos podrían ser considerados como potenciales agentes de radioimagen para el diagnóstico del Alzheimer por PET, debido a la posible afinidad de los ligandos por las placas amiloides β, debido a la presencia del grupo benzotiazol. Los ligandos y sus respectivos complejos fueron caracterizados por medio de espectroscopía de infrarroja (FTIR), resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas de alta resolución (HR-MS) y difracción de rayos X (XRD). Se llegó a la conclusión que los complejos presentan un centro metálico de Cu(II) tetracoordinado, con geometría cuadrada plana ligeramente distorsionada dada por los átomos dadores (N,N,O,O) de un ligando tipo base de Schiff simétrico y derivatizado con restos de benzotiazol.Ítem Texto completo enlazado Agentes de contraste metálicos en investigación para el diagnóstico por imagen del Alzheimer(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2023-01-16) Grados Bueno, David Estefano; Salas Fernández, Paloma FrieddaEl Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a un gran número de personas alrededor del mundo, en su mayoría, adultos mayores de 65 años. Por lo general, los síntomas más característicos están relacionados al declive cognitivo del paciente y a la formación de agregados peptídicos β-amiloide (Aβ) distribuidos alrededor del cerebro. Hoy en día, existen distintas teorías que tratan de explicar el mecanismo de formación de los agregados y el inicio del proceso neurodegenerativo, sin embargo, no hay evidencia concreta que las valide en su totalidad. De igual manera, los tratamientos del Alzheimer están centrados en retrasar y aliviar los síntomas de la enfermedad mas no en curarla, por ello, es muy importante diagnosticar la enfermedad en una etapa prematura, para así detener el daño neurodegenerativo lo antes posible. Los métodos de diagnóstico por imagen permiten la identificación de distintas patologías, y en el caso del Alzheimer, muchos métodos de diagnóstico se basan en generar imágenes cerebrales que permitan determinar la cantidad de agregados β-amiloides presentes en el cerebro. Las tres principales técnicas usadas son la tomografía por emisión de positrones (PET), la imagen por resonancia magnética (MRI) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT). Entre todas, la técnica PET es la más ampliamente utilizada en el diagnóstico del Alzheimer para la identificación de agregados Aβ. Esta técnica hace uso de agentes de contraste, los cuales permiten mejorar la calidad de la imagen adquirida. Los agentes de contraste PET, comúnmente utilizados en el diagnóstico del Alzheimer, son radiofármacos marcados con los radioisótopos 11C y 18F, que, si bien permiten el diagnóstico de la enfermedad, también presentan desventajas relacionadas a su corto tiempo de vida media. Por ello, existen distintos proyectos que intentan implementar el uso de radionúcleos metálicos como alternativa extra, ya que muchos de estos tienen tiempos de vida media mayores al 11C y 18F, así como también otras características útiles para la síntesis de radiofármacos de diagnóstico. El presente trabajo, tiene como objetivo presentar a los distintos agentes de contraste metálicos en exploración para su uso en las técnicas de imagen de MRI, SPECT y PET, haciendo un énfasis especial en los complejos de 64Cu diseñados para su empleo en PET.Ítem Texto completo enlazado Diseño, síntesis y caracterización de compuestos de coordinación de cobre (ii) derivados de estilbeno, afines a las placas amiloides, con potencial como agentes de radiodiagnóstico de Alzheimer(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2022-11-25) Uehara Oshiro, Diego Adrián; Salas Fernández, Paloma FrieddaEn el presente trabajo se presenta la síntesis y caracterización de tres nuevos complejos de coordinación de cobre de fórmula general Cu(L)1-3 con los ligandos tipo base de Schiff derivados del estilbeno. Estos complejos podrían ser considerados como potenciales agentes de radioimagen para el diagnóstico del Alzheimer por tomografía de emisión de positrones (PET), debido a la posible afinidad de los ligandos por las placas amiloides β. El radioisótopo de 64Cu es de interés en el desarrollo de radiofármacos empleados en PET, ya que presenta un tiempo de vida media y una energía de decaimiento β+ óptimos en comparación con otros radionúcleos. Asimismo, este ion metálico suele incorporarse de forma sencilla, rápida, y eficiente en radiofármacos. En ese sentido, este trabajo consiste en la síntesis, purificación y caracterización de complejos de 63Cu para sintetizar en un futuro los complejos de 64Cu y probar su actividad biológica en agregados fibrilares amiloides β. Los complejos de cobre (II) fueron sintetizados por el complejamiento entre el ion Cu(II) y los ligandos derivados del estilbeno. Estos ligandos se obtuvieron por una serie de pasos sintéticos que se inició con un acoplamiento de Heck entre un bromuro de arilo y un vinil benceno, el cual fue generado in situ por la deshidratación selectiva de un alcohol secundario. Posteriormente, se realizó la condensación con la amina para la obtención del ligando base de Schiff. Los ligandos derivados del estilbeno y los complejos de cobre fueron caracterizados por técnicas espectroscópicas de infrarrojo (FTIR), espectroscopía ultravioleta visible (UV-VIS), resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) y difracción de rayos X (XRD).Ítem Texto completo enlazado Síntesis y caracterización de compuestos de coordinación de cobre con ligandos derivados del resveratrol de importancia en la detección temprana del mal de Alzheinmer(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2021-12-14) Gonzales Villacorta, Deborah; Salas Fernández, Paloma FrieddaEn la actualidad, los agentes empleados en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer mediante imágenes moleculares por PET se basan en radioisótopos como el carbono-11 y el flúor-18. Debido a su corto tiempo de vida media su empleo está restringido a establecimientos de salud que cuenten con ciclotrones para preparar el radioisótopo deseado. El objetivo de este trabajo fue sintetizar y caracterizar compuestos que, de ser aplicados, puedan superar algunas de las limitaciones de los agentes de diagnóstico comerciales. Para ello, se propuso la síntesis de dos nuevos compuestos de coordinación de cobre (II) con ligandos orgánicos tetradentados derivados del resveratrol. Los ligandos fueron sintetizados para este propósito desde una modificación orgánica del resveratrol, molécula que contiene un grupo estilbeno, afín a las placas amiloides. Se prepararon estos dos compuestos en tres pasos sintéticos y se caracterizaron por técnicas espectroscópicas y analíticas como el FTIR, espectroscopía UV-VIS y espectrometría HR-MS; mientras que los ligandos orgánicos fueron caracterizados adicionalmente por espectroscopía 1H-NMR, 13C-NMR y RMN 2-D COSY y HSQC. Los resultados del proceso de caracterización confirmaron la identidad de los compuestos propuestos. El empleo del cobre-64 como emisor de positrones aumentaría considerablemente la durabilidad del fármaco debido al mayor tiempo de vida media que posee en comparación con los radioisótopos actuales de carbono- 11 y flúor-18, lo que permitiría su producción y distribución a más lugares. Además, al formar el complejo de coordinación, se puede prescindir de la modificación covalente que requieren los agentes actuales.Ítem Texto completo enlazado Radiofármacos en uso y en exploración para el diagnóstico de Alzheimer por tomografía de emisión de positrones (PET)(Pontificia Universidad Católica del Perú, 2021-02-16) Uehara Oshiro, Diego Adrián; Salas Fernández, Paloma FrieddaLa enfermedad del Alzheimer (AD) es un desorden neurodegenerativo incurable que afecta a millones de personas en el mundo. Lamentablemente, hasta el momento no se ha desarrollado un método de diagnóstico adecuado que confirme con total seguridad que una persona padece de este tipo de demencia. La formación de las placas Aβ es uno de los principales biomarcadores en esta patología que se manifiesta desde la fase preclínica de la enfermedad, antes de que ocurra la disfunción sináptica y el deterioro cognitivo en el paciente. La detección temprana de este biomarcador, a través de distintas técnicas de neuroimagen, ayudaría a encontrar un mejor tratamiento para frenar o disminuir el progreso del Alzheimer. Entre las diferentes técnicas de imagen no invasivas que se emplean se encuentran: la resonancia magnética de imagen y la tomografía de emisión de positrones. La tomografía de emisión de positrones (PET) es una de las técnicas más comunes en medicina y, además, es de gran utilidad para detectar la formación de placas Aβ en el paciente. Esta técnica emplea moléculas pequeñas marcadas con radioisótopos, denominados radiofármacos, que interactúan selectivamente con órganos o tejidos y liberan energía, la cual es detectada y transformada en una imagen tridimensional. Los radiofármacos que han sido más estudiados para el diagnóstico del Alzheimer poseen en su estructura radionúcleos de 11C, 18F o metales de transición. Estos últimos presentan ciertas ventajas frente a los otros radioisótopos; por ello, en los últimos años se han desarrollado y explorado distintos complejos de coordinación para la detección de las placas Aβ. El presente trabajo comienza con una breve introducción al AD, en la cual se describen la incidencia, la prevalencia, las fases clínicas, los síntomas característicos, los factores de riesgo y los prospectos de futuros tratamientos para esta enfermedad. Asimismo, en el siguiente capítulo se presentan algunas generalidades del sistema nervioso central, los biomarcadores más importantes de esta afección y la hipótesis de la cascada amiloide. En el último capítulo, se explican las diferentes técnicas de neuroimagen empleadas para detectar los biomarcadores presentes en el Alzheimer. Además, se describen los agentes de diagnóstico basados en los radioisótopos de 11C, 18F y metales de transición.